危重病人的严重高乳酸血症，乳酸清除率和死亡率
医院重症医学科宋璇翻译
重症行者翻译组
摘要
目的：高乳酸血症可能由于各种原因而产生，并且预示着不良的临床结局。但是，关于高乳酸血症的根本原因和重症患者严重高乳酸血症死亡率的相关性资料有限。因此，我们旨在评估一群未经筛选的ICU病人的严重高乳酸血症（定义为乳酸水平10mmol/L）的病因，以及严重高乳酸血症和乳酸清除率与ICU死亡率之间的关系。
方法：在这项回顾性的观察性的研究中，我们选取了一所拥有11家ICU医院，从年4月1日至年2月28日期间的名ICU患者，从中筛选出严重高乳酸血症（乳酸10mmol/L）的患者。
结果：14,名ICU患者的总死亡率为9.8％。其中，例患者有严重高乳酸血症，该组ICU死亡率为78.2％。高乳酸血症与ICU死亡相关[OR1.35（95％CI1.23;1.49;P0.）]。严重高乳酸血症的主要病因是脓*症（34.0％），其次是心源性休克（19.3％）和心肺复苏（13.8％）。ICU治疗期间严重高乳酸血症持续时间24h的患者的ICU死亡率（89.1％，/），显著高于≤24h的死亡率（69.9％，/;p0.0）。12小时乳酸清除率预测ICU死亡率的ROC曲线下面积为0.91（12小时乳酸清除率为32.8%时是具有最高的灵敏度及特异度的cut-off值，约登指数0.72）。有名患者的12小时乳酸清除率32.8%，他们的ICU死亡率为96.6%。
结论：严重高乳酸血症（10mmol/L）与非常高的ICU死亡率相关，特别是12小时乳酸清除率不显著的患者。在这种情况下，应评估持续ICU治疗的益处。
引言
在人类细胞中有氧糖酵解通常是产生提供能量的三磷酸盐的主要途径。然而，当有氧糖酵解受损时，细胞通过无氧糖酵解增加葡萄糖利用。通过无氧酵解产生三磷酸的效率比有氧糖酵解低约15倍。无氧糖酵解也产生丙酮酸盐，通过乳酸脱氢酶进行氧化还原耦合，产生乳酸盐。因为在正常的生理条件下，乳酸的生成与消耗处于稳定状态，因此持续的高乳酸血症是产生增加或消耗减少的结果。通常，高乳酸血症是由氧的供需失衡引起的，因此乳酸升高可被视为组织缺氧的非特异性指标。这种组织缺氧可能是由于氧气供应受损或各种形式的循环性休克如心源性，低血容量或阻塞性休克所致。分布性休克时微循环和组织器官的氧利用功能紊乱，也可导致高乳酸血症。然而，在有氧条件下，高乳酸血症也可能发生，例如，由儿茶酚诱导的有氧糖酵解增加，特别是在脓*症时。无论是什么原因，对于ICU医生，乳酸水平升高始终是一个危重临床情况的信号，也是预后不良的标志。此外，清除乳酸的能力（被称为“乳酸清除率”）被认为与预后有关，尽管这在脓*症中是有争议的。
到目前为止，已发表的研究仅描述了乳酸盐中等程度升高时高乳酸血症的病因和死亡率。关于乳酸水平非常高的重症监护病房（ICU）患者的病因和死亡率的数据有限。
因此，我们旨在评估一群未经筛选的ICU病人的严重高乳酸血症（定义为乳酸浓度10mmol/L）的病因，此外，我们旨在评估严重高乳酸血症和乳酸清除率与ICU死亡率之间的关系。
材料和方法
研究设计
所有年4月1日至年2月28日入住ICU的患者都纳入研究。如果患者静脉或动脉血液样本中乳酸浓度有一次10mmol/L则纳入研究。我们排除医疗文书显示不合理或不完整的乳酸数据的患者。
乳酸水平的测量
每个患者于ICU住院期间至少每4小时测量一次乳酸浓度，方法是从留置导管采集血样，并通过自动数据管理系统记录。在肝素化的血气管中收集血液样品，并在37℃下测量。所有测量均使用同一血气体分析仪进行。
高乳酸血症的病因
我们根据高乳酸血症的病因进行分类，并且在这些分类中每个病人测得的乳酸10mmol/L：(1)脓*症(包括脓*症、严重脓*症和感染性休克)，(2)心源性休克，(3)心脏外科术后病人，(4)心肺复苏病人，(5)失血性休克，(6)肝衰竭，(7)肠系膜缺血，(8)癫癫，(9)排除以上原因的其他病因。我们根据患者的电子医疗记录提取信息进行分类，并至少有两名作者独立审查临床诊疗记录并对病人进行分类。当意见不统一时，通过小组讨论达成共识。
ICU死亡率
对所有伴有高乳酸血症（Lac10mmol/l）的患者以及各亚组的ICU死亡率进行评估。同时也对ICU内进行肾替代治疗和体外心肺功能支持（VV-ECMO、VA-ECMO、VAD）病人的死亡率进行评估。我们也对高乳酸血症持续超过24h或48h的病人的死亡率进行评估。此外，我们还研究分析了在入住ICU后不同时间点内出现严重高乳酸血症患者的死亡率，即入住ICU24h内出现和24小时后出现严重的高乳酸血症。
乳酸清除率
在第1次测量乳酸10mmol/L的12h之后再次测量血乳酸浓度用于计算乳酸清除率，即为12h乳酸清除率，来预测所有ICU患者的死亡率及脓*症亚组的死亡率。
结果
病人特点
从年4月到年2月的22个月的时间里共有名患者入住ICU。其中，有名患者在ICU治疗期间至少一次乳酸测量水平10mmol/L，12名患者由于乳酸数据测量记录不真实或数据缺失而被排除。因此，名患者用于研究(名男性，名女性，占入住ICU患者总数的2.8%)。
高乳酸的病因
例患者高乳酸血症的病因被认为是多因素的，但主要病因是确定的。导致高乳酸血症的主要原因是：脓*症n=(34.0%)，心源性休克n=77(19.3%)，心肺复苏，n=55(13.8%)，详细的百分比如Fig.1所示。所有亚组乳酸水平中位数分布在癫痫11.4(10.4;13.2)mmol/l与肠系膜缺血18.0（17.0;19.0)mmol/l之间，不同亚组的最高乳酸水平分布如Fig.1所示。
ICU死亡率
所有病人的ICU死亡率是9.8%（其中人存活，人死亡），而严重高乳酸血症病人的死亡率为78.2%（87人生存，人死亡）和院内死亡率为78.5%(86人存活，人死亡)。根据2X2列联表，提示严重高乳酸血症预测死亡率的敏感性是0.19，特异性是0.99，阳性预测值是0.78，阴性预测值是0.9。
生存组平均乳酸浓度是12.5±2.7mmol/l，死亡组平均乳酸浓度是16.4±5.0mmol/l。高乳酸血症与ICU死亡密切相关[oddsratio1.35(1.23;1.49;p0.)]。
各亚组的ICU死亡率：脓*症：/人（90.4%；p0.0）；心源性休克：62/77人（80.5%；p=0.76）；心脏术后：5/21人（23.8%；p0.0）；心肺复苏后：43/55人（78.2%；p=0.86）；失血性休克：35/50人（70.0%；p=0.14）；肝衰竭：22/26人（84.6%；p=0.64）；肠系膜缺血：17/17人（0%；p0.0）；其他：6/10人（60%；p=0.23）。各亚组乳酸水平中位数（从最高到最低）与死亡率之间关系如Fig.2所示。
在21例心脏术后患者中，19例患者在入住ICU24小时内发生了严重高乳酸血症，两名患者在入住ICU24小时后出现严重高乳酸血症发生死亡。
40例患者需要体外心肺功能支持（vvECMO,vaECMO或心室辅助装置），在这组中ICU死亡率是92.5%(37/40人;p=0.02)。在名需要接受肾脏替代治疗的患者中，ICU死亡率是88.5%(/人;p0.0)。
91例患者高乳酸血症持续超过24小时，其ICU死亡率是81/91（95.6%;p0.0),53例患者高乳酸血症超过48小时以上，其ICU死亡率为53/53(%;p0.0)。生存下来的患者中乳酸水平最高值为24mmol/L，该患者为49岁的肝衰竭患者。
98例患者在进入ICU时即存在严重高乳酸血症；在其他进展为严重高乳酸血症的例患者中，平均在进入监护室.7+.4小时后出现。在这98例患者中，ICU死亡率为71/98（72.4%），与ICU住院期间发生严重高乳酸血症患者的ICU死亡率没有统计学差异（死亡率为/=80.1%；p=0.12）。
在例患者中，在进入ICU24小时内出现严重高乳酸血症，其ICU死亡率为69.9%（例患者中例死亡）。然而，ICU治疗超过24小时后出现高乳酸血症患者中ICU死亡率为98.1%（例患者中例死亡；p0.0）。
乳酸清除率
3组患者的临床特点和ICU治疗情况：（1）12小时乳酸清除率0%，（2）12小时乳酸清除率0-50%，（3）12小时乳酸清除率50%，以上分组见表1。存活组（n=87）12小时乳酸清除率平均为64.0+30.6%，死亡组12小时乳酸清除率平均为-5.7+41.9%（n=；p0.）。12小时乳酸清除率在各亚组的情况是：脓*症-3.3（-29.7；34.9）%，心源性休克-2.7（-28.9；39.6）%，心脏术后患者73.8（45.4；81.3）%，心肺复苏后4.1（-13.0；64.8）%，失血性休克25.8（-6.3；74.9）%，肝衰竭1.5（-21.9；26.2）%，肠系膜缺血-18.9（-54.8；21.8）%，癫痫发作89.7（81.3；91.7）%，其他47.3（-11.5；83.8）%。在Fig.3中显示了12小时乳酸清除率和死亡率。
用12小时乳酸清除率预测ICU死亡率的ROC-AUC为0.91（95%可信区间0.87～0.94）（Fig.4）。根据ROC分析，计算预测ICU死亡率的12小时乳酸清除率的阈值是32.8%（灵敏度89.6%；特异性82.8%；约登指数0.72）。Fig.5显示生存组和死亡组12小时乳酸清除率（Fig.5）。例患者12小时乳酸清除率32.8%，ICU死亡率为96.6%。90例患者12小时乳酸清除率超过60%，ICU死亡率仅为30%。
在脓*症亚组中，AUC为0.82，在预测ICU死亡率时，12小时乳酸清除率的cut-off值为27.0%（敏感性84.6%，特异性82.9%；约登指数0.68）。
讨论
这项回顾性研究系统地评估了高乳酸血症（10mmol/L）的病因，而且评估了全部ICU患者的死亡率。我们的研究结果显示，尽管尽可能的采取了现代重症监护治疗，所有的严重高乳酸血症患者仍与极高的ICU死亡率相关，其阳性预测值接近80%。再来看亚组，在需要体外器官支持的患者中ICU死亡率更高。所有严重高乳酸血症超过48小时的患者均死亡。如果在ICU治疗24h后出现严重高乳酸血症，其ICU死亡率比在ICU治疗24小时内出现严重高乳酸血症显著升高。此外，在第一个12小时内乳酸清除率小于30%的患者预后差，ICU死亡率几乎为%。相反，当严重高乳酸血症有可逆的病因，而且在第一个12小时内乳酸清除率比较高时，例如在心脏术后患者或癫痫发作的情况下，ICU死亡率小于25%。我们相信，当医生面临适当的临终关怀和撤除重症监护中的生命维持治疗的艰难决定时，我们的研究结果将对其有所帮助。
在文献中，以前的研究已经证明乳酸的升高能够预测死亡率增加。然而，迄今为止，没有研究评估在所有ICU患者中严重高乳酸血症的结局。入住ICU时或ICU治疗期间乳酸水平2mmol/L已被发现死亡率可上升至40%。在我们的研究中，脓*症（包括严重脓*症和脓*性休克）是严重高乳酸血症的主要原因，这类患者的ICU死亡率超过90%。这种非常高的ICU死亡率也证实了其他研究结果，乳酸3.5mmol/L的脓*症患者死亡率为30%。最近公布的数据显示，在严重脓*症或感染性休克的同时存在乳酸4mmol/L的患者，其死亡率为44.5%。在我们的研究中，最高的ICU死亡率发生在由肠系膜缺血引起的严重高乳酸血症的患者中（在ICU中，它本身已经有高达60%的死亡率）。我们的数据表明，当出现严重高乳酸血症时，肠系膜缺血使存活的机会降至最低，正如我们观察到的发生这种情况时ICU死亡率达到%。此外，我们观察到当乳酸水平10mmol/L时，第一个12小时乳酸清除率有很强的预测ICU死亡率的能力。另一方面，第一个12小时乳酸清除率低于30%时，ICU死亡率接近%。有趣的是，同样在脓*症患者中，12小时乳酸清除率同样可以预测ICU死亡率。在我们的研究中，心脏手术和癫痫发作这两个亚组更能证明12小时乳酸清除率的影响，其显示出高乳酸清除率和更低ICU死亡率。虽然高乳酸血症被认为是心脏手术后并发症的主要危险因素，在我们的研究中，心脏术后患者的ICU死亡率为23.8%，同时癫痫分组中没有患者死亡。事实证实，在几乎所有的心脏外科患者中，在进入ICU24小时内都会出现严重高乳酸血症。我们的研究表明，严重高乳酸血症本身并不是导致高死亡率的直接原因，而是潜在疾病的病理生理学的表现。因此我们建议，如果用于预测死亡率，就应该结合严重高乳酸血症的潜在疾病。
在接受体外心肺支持的患者中，几乎没有关于高乳酸血症死亡率的数据。一项小的研究，评估新生儿由于低氧血症需要体外膜肺氧合，尽管乳酸水平升高，但仍报告了75%的短期生存率。当然，这些结果并不适用于成年人，因为我们的结果显示，当成人需要体外心肺支持时，ICU的死亡率超过90%。因此，当进行体外心肺支持的患者合并有严重高乳酸血症时，需要非常谨慎地考虑，因为这预示着存在高死亡率。我们的研究表明，不仅严重高乳酸血症合并体外器官支持时与高ICU死亡率相关，而且长时间的严重高乳酸血症也与高ICU死亡率有关。这一发现的含义是，如果严重的高乳酸血症持续超过24小时，继续进行监护治疗的风险和获益应该进行仔细评估。
做出生命终止的决定是ICU医生的临床工作的一部分。然而，对于是否终止重症监护治疗并没有明确的客观标准。关于终止治疗的决定通常是基于对基础疾病、临床参数、实验室结果和关于患者本人生存意愿的程度的复杂判断。此外，ICU医生的临床经验是做出决策的重要组成部分。我们希望我们的研究结果将对ICU医生面临临终关怀和治疗终止时有所帮助。
我们的研究有一定的局限性。由于ICU患者疾病的复杂性，高乳酸血症不能总是归因于单一的病因，特别是在我们的研究人群中乳酸水平非常高的情况下。在我们的研究中，有几乎三分之一的病例，它的严重高乳酸血症的病因是多因素的。然而，我们试图对这些患者进行分类，以评估导致高乳酸血症的主要原因。虽然在某些情况下确定高乳酸血症的主要病因可能是具有挑战性的，但我们的研究清楚地表明，严重高乳酸血症和临床结果之间的关系应该在两大组中考虑:(1)严重高乳酸血症与主要的器官衰竭有关，比如肝衰竭、心力衰竭、败血症或肠系膜缺血；(2)严重高乳酸血症与心脏手术或癫痫等可逆转原的疾病相关。我们发现只有第2组的患者存活的可能性比较大，而第1组患者的ICU死亡率非常高。
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