综述：创伤出血患者大量输血方案
梁宇鹏翻译
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重症行者翻译组
关键信息
理想的血浆红细胞输注比例可能介于1:1至1:2之间，同时需要额外输注血小板。
对于存在低纤维蛋白原血症的患者，应额外补充浓缩的纤维蛋白原或冷沉淀。
需要更多的工作来完善全血在平民创伤中的作用。
在外伤性出血患者中尽早应用氨甲环酸可能是有益的
准确预测哪些患者将需要大量输血是一件困难的事情，最新的一些例如CAT和修订的出血于输血评估系统可能会有所帮助。
综述目的
尽管多数研究与创伤患者相关，但大量失血也是临床中常见的情况，同时也是导致患者死亡的重要原因。对最近的一些冲突进行的*事研究结果提示更高的血浆红细胞（RBCs）比例同战伤士兵生存率的增加相关，随后在平民中进行的研究也得到了类似的结果。大量输血方案（MTP）在过去的十年中已成为大出血患者治疗方案的重要组成部分。本文旨在对有关大量输血的最新研究结果和趋势进行综述。
最新发现
最近的观察性研究结果显示，更高的血浆与RBC比和血小板与RBC比同生存率的增加相关，但缺乏有关具体比例、用量和时机的研究与指南。另外一些研究开发出了一些启动大量输血的评分系统和对大量输血进行监测的方法，并对这些评分系统和监测方法进行了评估。最后，有关特定的血液成分及同大量输血联合治疗的方法仍在进一步的研究中。
总结
目前没有广泛使用的大量失血或大量输血的定义。大量失血患者的异质性以及难以预测哪些患者将需要大量输血都增加了进行有关大量输血的研究的难度。但是，有证据表明更高的血浆与RBC比值与生存率的增加相关，并且（血液成分的）联合应用起着关键的作用。此外，最近对大量失血评分系统的验证可能会带来更一致和合适的大量输血的启动时机。
前言
尽管大多数研究着眼于创伤人群，但大量失血在临床上的发病率依然很高，并且也是患者的重要死亡原因。一半的，创伤后24小时内于院内死亡的患者死于失血。在战伤患者进行的*事研究结果显示，更高的血浆红细胞比与战伤士兵生存率的增加相关。随后在平民和非创伤性出血患者中进行的研究也得出了类似的结果。此后，大量输血方案（MTP）已成为损伤控制性复苏（ACSTQIP创伤中的大量输血指南）的支柱。
MTP的目的在于通过通常是固定比例的血液成分（血浆、红细胞和血小板）的快速输注以达到恢复循环容量、凝血活性和氧输送的目的。血液成分的用量、时机可能由医师经验性的根据所输注的红细胞量，或者直接根据例如血栓弹力图等实验室检查结果而确定。这些不同的方式通常被称为“推”或“拉”复苏（图1）.MTPs还应使被证实有害的，增加输血患者死亡率的晶体液的应用最小化。
血浆、血小板和红细胞比例
为大量出血的患者提供即时的凝血支持是美国陆*给其在伊拉克战场上治疗战伤的外科医生们提出的一个概念。博格曼（Borgman）在其于年进行的具有里程碑意义的研究中回顾性分析了受伤美*士兵复苏过程中的输血情况，结果显示，更高的血浆红细胞比例改善了患者的存活率。进一步的，包括那些纳入平民数据的研究也支持这一发现，但是其观察性研究的基础以及生存偏倚（存活时间更长的患者将可能接受更多的血浆和血小板的输注，从而增加了血浆：血小板：红细胞的比例）的影响，强化了对更严格的研究的需求。但是这些无法否认的、有限的观察性研究结果显示，合适的血浆红细胞输注比例可能介于1:1至1:2之间。
PROMCMTT（多中心、重大创伤输血、前瞻性观察）研究，纳入了来自美国10个一级创伤中心的例患者进行实时的观察。研究设计希望通过排除在就诊后30分钟内死亡的以及未能接受至少3个单位血制品输注的患者来尽量减少生存偏差。结果显示早期的血浆输注可降低24小时和30天死亡率。前述研究推动了PROPPR（实用随机最佳血小板与血浆比例）的进行。PROPPR研究纳入了例随机以1:1:1或1:1:2的血浆血小板红细胞比，接受MTP的创伤患者。为了维持输注比例并最小化生存偏倚，血制品依照执行的顺序进行输注。两组患者在主要终点—24小时和30天死亡率—上没有差异。事后分析的结果显示，1:1:2组的患者因出血以及实现止血的机会下降而导致的死亡率高于另一组患者，但是这都不是预先确定的临床结局指标。此外，作者们没有对两组患者因出血作为唯一原因导致死亡的情况进行比较。值得注意的是，除了血浆和血小板比例的不同之外，两组患者间的血制品输注顺序也存在差异，1:1:1组较另一组患者更早的接受了血小板输注。
东部创伤外科协会对15项评估1:1与1:2血浆红细胞输注比例间差异的研究进行了系统的定量分析。他们发现在研究质量方面，存在有包括生存偏倚、观察偏倚、患者人群的异质性、研究本身的前后不一致和存在回顾性研究，同时随机对照研究和前瞻性研究较少等若干缺点。尽管存在这些问题，但更高比例组的生存获益大小（更高比率组的死亡率为30.5％，低比率组的死亡率为38.4％，优势比为0.60，置信区间为0.46-0.77，P0.）仍促使他们推荐1:1:1的血浆血小板红细胞输注策略。
在这之后，McQuilten等人进行Meta分析对输注剂量、时机和血浆红细胞比例对（28天死亡率的影响）进行了评估。就28天死亡率而言，将输血比例1:1:1与1:1:2没有差异。另外接受高或低比例大量输血的两组患者在包括多系统器官功能衰竭、急性呼吸窘迫综合征和急性肾损伤/急性肾衰竭或输血反应发生率等（副反应）的发病率方面没有显著差异。
欧洲创伤出血高级处理特别工作组最近发布了有关创伤后大出血处理的最新指南，承认目前最佳的血浆红细胞比例仍存在争议，建议比例至少为1:2。图2给出了一个典型的MTP方案范例。
血小板的剂量和应用时机
血小板对出血控制至关重要。血小板形成最初的血栓和随后的纤维蛋白凝块的框架并促进凝血酶的产生。血小板被认为在大出血的情况下可减轻由纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和α-2抗纤溶酶（A2AP）的激活介导的纤维蛋白溶解。
随机体出现急性失血，血小板被从骨髓和脾脏释放到循环中，从而保持了在出血控制的初始阶段血小板计数的相对正常。最终，血小板计数因凝血块生成过程中的消耗或因缺乏血小板的溶剂输注带来的稀释而开始减少。
Vulliamy等评估了例将红细胞单独或同血小板联合应用作为大量输血方案一部分的患者的血小板聚集与功能情况。结果显示，血小板聚集能力—通过检测血样对致聚剂的反应—在出血期间呈现下降的趋势。尽管观察到了纤维蛋白溶解的下降，但是未能观察到血小板输注所带来的血小板聚集能力的下降，这可能是由于PAI-1和A2AP水平上升所介导的。
Cardenas等人最近对PROPPR研究进行的后续分析比较了是否接受血小板治疗的患者的结局。PROPPR研究中，随机分配至1:1:1（血浆:血小板:红细胞）组的患者接受了1剂的单采血小板，而那些随机分配至1:1:2组的患者，最初的MTP治疗包中并没有包含血小板。仅在第二个及后续编号为偶数的治疗包中包含有血小板。共纳入了例患者的亚组分析结果显示，与未接受的患者相比，接受血小板输注的患者24小时（5.8vs16.9%,p0.01）与30天死亡率（9.5vs20.2%,p0.01）。重要的是，该研究的结果还显示，无论是否输注血小板，所有患者的血小板计数均持续下降。.
凭直觉，早期输注血小板应当可以促进止血，但同血浆红细胞比例一样，缺乏关于血小板特异性作用的随机高质量试验。现有的研究中，很难将血小板的作用从平衡的输血策略的其他血液成分的作用中区分出来。血小板的储存技术可能也有一定的影响，因为冷冻储存降低了血小板在循环中的寿命，但是与标准室温储存的血小板相比，其具有更好的止血效果。
纤维蛋白原
纤维蛋白原是凝血级联反应中的最终成分，对血小板聚集和血凝块形成至关重要。随着出血对纤维蛋白原的消耗，血液中的纤维蛋白原水平可能会急剧下降，血浆外纤维蛋白原储备的缺乏放大了该效应。另外，不恰当和失控的纤维蛋白溶解会加重出血及其后续后果。
对例患者血栓弹力图（TEG）的回顾分析的结果显示，似乎有三个不同的纤维蛋白溶解的表型。纤溶停止和纤溶过度均与死亡风险的增加相关。对纳入至PROPPR实验的患者TEG结果的回顾分析发现61%的患者存在纤溶停止的特点，而22%的患者则呈现出纤溶亢进的特点。纤溶亢进组患者的死亡率更高，该组患者的治疗消耗了更多的资源。但令人困惑的是，纤溶亢进组患者受到钝器损伤的比例更高并且损伤严重度评分更高。此外，与更敏感的纤溶测定相比，TEG并不可靠。
一些观察性研究结果显示，纤维蛋白原（冷沉淀或以纤维蛋白原浓缩物的形式）可以改善战伤士兵和受伤的平民的存活率，但目前尚无足够的有力的前瞻性试验证明特定的有益于出血性创伤患者使用纤维蛋白原。一些观察性研究结果显示，纤维蛋白原（冷沉淀或纤维蛋白原浓缩物）可以改善战伤和外商患者的村活力，但目前尚无足够有力的，前瞻性研究证明纤维蛋白原在出血性创伤患者中的应用具有特殊益处。尽管如此，目前的欧洲指南仍建议使用纤维蛋白原浓缩物制剂或冷沉淀补充纤维蛋白原，以应对低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原低于1.5g/l或根据TEG结果）。
全血
新鲜全血应用于失血性的休克可以追溯到第一次世界大战。在21世纪的冲突中，尤其是自从它被广泛应用于伊拉克和阿富汗的*事冲突中以来，它正在逐渐的被再次得到越来越多的应用。从献血志愿者那里采集新鲜的全血并立即输注给患者这种做法并不能很容易的应用至民间背景下。低滴度O型全血（LTOWB）可能是一种有优势的选择。LTOWB收集自抗A和抗BIgG和IgM抗体滴度较低的捐献者，并且没有被分离成组分。根据添加溶液的不同，它可以在4-8℃下保存14至35天，而后输给未知ABO血型的患者。已经有一些小型的研究对在平民患者中应用LTOWB进行了评估。这些研究的结果显示，同输血相比，LTOWB的应用在血清学上是安全的，在受者中没有溶血现象的发生，并且在包括院内死亡率、因出血导致的死亡、急性肾损伤和MSOF的发生率在内的临床结局上并不劣于传统的成分输血。
在美国的临床应用实践中，因稀缺和昂贵的原因，其应用受到了限制，但目前的研究确实表明，LTOWB可以有效的治疗出血患者。需要进一步的工作来完善LTOWB在*事背景意外的大规模输血中的应用。
氨甲环酸
大出血中的抗纤溶治疗临床随机（CRASH-2）试验纳入了2万多名大出血或有大出血风险的外伤患者。该研究将患者随机分配至氨甲环酸（TXA，纤溶酶原的竞争性抑制剂）组和安慰剂组。TXA组患者的全因死亡率降低了1.5%，因出血导致的死亡降低了三分之一。
尽管在研究人群中观察到的大出血的发生频率相对较低，但在CRASH-2研究的患者中进行早期治疗（受伤3小时内）可大大降低因出血而死亡的风险，并且只有一半的患者需要血液制品。院前应用TXA可以避免入院时出现凝血状态恶化，欧洲指南建议尽快给出血的外伤患者应用TXA，医院的途中以及受伤后3小时内。因CRASH-2和其他研究的缺陷，EAST指南并不那么强烈的推荐应用TXA，医院环境中应用TXA。
预测哪些患者需要大量输血
准确预测哪些患者需要进行大量输血（以在24小时内输注10单位的红细胞的通用定义作为标准）以便合适的利用资源是一个最大的挑战。ABC评分是用来帮助识别这些患者的最早的尝试之一。ABC评分使用患者病程的前5分钟可用的临床和损伤变量[FAST检查，心率、血压、和受伤机制]来预测患者是否需要MTP。最初的研究，因(ABC评分)75%的敏感性显示出其很有希望应用于临床上。而后续的一些研究证明其仅略优于临床经验判断。目前还有包括TASH评分、McLaughlin评分、大量输血评分和创伤性出血严重程度评分等多个其他的评分系统，这些评分系统都有其自身的缺点。
包含实验室参数的各种评分的准确性趋于更高，但这些评分的应用往往因实验室检查结果，尤其是凝血参数可能需要数分钟才能得到，而受到限制。值得注意的是，孟菲斯小组采用了另一种方法，他们为MTP定义了“临界应用阈值（CAT）”，即在1小时内输注了三个单位的RBC。他们的研究结果显示，与大量输血的传统定义下你个比，CAT阳性与死亡率的相关性更高。目前较新的评估方法是修订的出血和输血评分。该评分是ABC评分的更新版本，其纳入了包括脉搏和BP在内的休克指数，并将骨盆骨折作为变量加入了该评分中。最初的研究结果显示其确实较ABC评分的辨别力更强。后续的这些评分系统都显示出应用于床旁的潜力，但（这些潜力）能否转化为临床益处商贷观察。
未来的发展方向
当前研究最热烈的领域之一是院前的血制品输注。尽管直升机上的院前复苏研究结果没有显示出当EMS系统可以进行血制品输注并未能显示出可为转运患者带来显著的益处，但该研究并不是一项随机研究。由匹兹堡小组进行的PAMPER研究的结果显示，院前输注血浆可能会带来一些益处。监狱无论*方还是民众对可以在所有环境中重构的温度稳定的冻干血浆的兴趣日益增加，在不久的将来我们，我们很可能会看到血浆的应用的增加，尤其是那些院前急救系统可以获取血制品的地区。另外一个有争议的实际问题是MTP是否应基于现场的情况，医院之前激活，这种情况确实放生在某些中心中间。鉴于上面讨论的，许多MTP预测评分系统的不准确性，目前不建议在大多数的创伤中心中应用该做法。最后，基于无人机的应用越来越广泛，医院血库或EMS基地派出无人机将血制品运送给未携带血制品的EMS人员。考虑到大量的公司都有将产品递交给客户的需求，这个想法可能并不像它看起来的那样遥不可及，尽管其如何符合FDA严格的法规尚待分晓。
结论
作为损伤控制复苏的核心原则，MTP的应用可以降低创伤性出血的死亡率。MTP的最佳启动时机、组分和MTP的检测以及最有效的联合治疗等问题尚待明了。包括大出血或大量输血的定义的普遍共识的缺乏，受伤患者固有的异质性以及难以预测哪些患者可以从大量输血中获益等在内的因素都导致了难以阐明*有效的MTP的构成。但是，最近的研究已经帮助解决了一些大量输血的不确定性，并且进一步的研究将为大出血外伤患者的治疗开辟新的途径。
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