导语：珠蛋白生成障碍性贫血又称地贫，是血红蛋白病的一种，是一种珠蛋白合成异常的遗传性疾病，属于溶血性贫血的类型。这主要是由于血红蛋白肽链，部分或完全抑制引起的溶血性贫血有一种或多种。
01诊断
（一）诊断依据
1、病史
家族遗传史，用药史，包括维生素和其他营养补充剂。
2、临床表现
（1）α珠蛋白生成障碍性贫血
静止型和α珠蛋白生成障碍性贫血性状：可无任何临床表现。血红蛋白H（HbH）病：婴儿1岁后逐渐出现，可有轻至中度贫血、黄疸、肝脾大。HbBart胎儿水肿综合征：出生时贫血严重，全身水肿苍白，可有轻度黄疸，肝脾大，浆膜腔积液，器官畸形等。
（2）β珠蛋白生成障碍性贫血
轻型：多数无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。
中间型：轻至中度贫血，脾大不明显。
重型：重度贫血，黄疸，脾进行性肿大，肝中度肿大，生长发育迟缓，智力反应迟钝，有颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等特殊面容，容易发生感染及下肢慢性溃疡。
3、实验室检查
（1）血常规检查
检测平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）等指标，检查前无须空腹。
（2）骨髓象检查
用粗针穿刺人体几个特殊的骨骼处穿刺抽取骨髓液标本，主要进行骨髓细胞形态学观察，红系增生显著，铁染色阳性，标本采集后48～72小时内保持穿刺处皮肤干燥，避免淋浴或盆浴；多卧床休息，避免剧烈活动，防止伤口感染。
（3）血红蛋白（Hb）电泳
有助于分型诊断。
（4）基因诊断
有助于分型诊断，明确基因型。
4、影像学检查
（1）X线检查
检查颅骨、指骨、掌骨等情况。重型β珠蛋白生成障碍性贫血有骨皮质变薄、颅骨板障增宽等表现，检查时应避免戴金属首饰或穿着带有金属纽扣配件的衣物。
（二）鉴别诊断
1、缺铁性贫血
相似点：均有贫血症状，为小细胞低色素性贫血。
不同点：缺铁性贫血无家族史，有引起缺铁的明确病因，有血清铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度等指标依据；珠蛋白生成障碍性贫血有遗传性家族史，血红蛋白电泳遗传。
2、巨幼细胞贫血
相似点：均有贫血症状。
不同点：巨幼细胞贫血为大细胞性贫血，有血清维生素B、叶酸含量降低；珠蛋白生成障碍性贫血无此特征。
3、新生儿黄疸
相似点：均有黄疸症状。
不同点：生理性新生儿黄疸为自限性疾病，大多可自行消退，病理性新生儿黄疸也大多可治愈健康出院；珠蛋白生成障碍性贫血的新生儿出现黄疸症状属于病情较严重且伴有贫血。
4、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症
相似点：可发生于同一地区，且均可能出现溶血表现。
不同点：G-6-PD缺乏症的实验室检查可见G-6-PD活性降低，感染及服用氧化性药物可加重贫血，无血红蛋白电泳异常；珠蛋白生成障碍性贫血无G-6-PD减少，且有血红蛋白电泳特征异常。
5、遗传性球形细胞增多症
相似点：均有贫血、黄疸、脾大症状。
不同点：遗传性球形细胞增多症的血涂片中可见球形细胞增多、红细胞渗透脆性增加、血红蛋白电泳正常；珠蛋白生成障碍性贫血有较多靶形细胞、红细胞渗透脆性降低、血红蛋白电泳异常。
6、慢性自身免疫性贫血
相似点：均可能有溶血表现。
不同点：慢性自身免疫性贫血的Coombs试验阳性；珠蛋白生成障碍性贫血无此特征。
7、幼年型粒单核细胞白血病
相似点：均有脾大、血红蛋白电泳HbF升高。
不同点：幼年型粒单核细胞白血病的外周血和骨髓可出现幼稚白血病细胞，珠蛋白生成障碍性贫血无此特征，二者可通过染色体和基因突变鉴别。
02治疗
轻型一般无需治疗，积极防治诱发溶血的因素。重型可采用输血、铁螯合剂、脾切除术等治疗方法。需要注意的是，所有药物均应遵医嘱使用，不可自行调整剂量或停药。
（一）输血疗法
目的是维持血红蛋白浓度接近正常水平，保障携氧能力，抑制骨髓中缺陷红细胞的产生。
1、输血方案
维持血红蛋白（Hb）＞90g/L，才能基本保证正常生长发育，重型β珠蛋白生成障碍性贫血，可选的输血方案如下，血红蛋白（Hb）＜90g/L时，开始输血治疗，输血后血红蛋白（Hb）维持在90～g/L，儿童可少量多次，每次输注少量红细胞量，速度宜慢，中间型β珠蛋白生成障碍性贫血，输血方案如下，大多血红蛋白（Hb）维持在75g/L以上，无需依赖长期规则输血，合并中间型的孕妇，在妊娠期间，需规则输血。
2、选择血液制品的原则
选择血型相同的红细胞制品，有条件时还可选择与抗原C、E及Kell相匹配的，推荐使用去白细胞悬浮红细胞，有严重过敏反应者，应选择洗涤红细胞，避免应用有血缘关系亲属的血液。
3、输血不良反应
发热：主要表现是输血过程中发热、寒战。
过敏反应：输血期间或输血后患者可能出现荨麻疹、血管性水肿，严重者包括全身皮疹、喉头水肿、支气管痉挛、过敏性休克等。
传播疾病：经输血传播的感染性疾病主要有各型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征、巨细胞病毒感染等。
（二）其他药物治疗
1、抗氧化剂
如维生素E、维生素C、阿魏酸钠，这些药物能稳定红细胞膜，减轻溶血。
2、γ珠蛋白基因活化剂
这些药物，如羟基脲、5-氮杂胞苷、白消安、丁酸钠等，可激活γ珠蛋白基因表达，增加γ珠蛋白链合成，增加血红蛋白F（HbF）合成，缓解贫血症状。影响间接β-球蛋白生成性贫血（地中海贫血），但对重症治疗效果较差。
（三）手术治疗
1、造血干细胞移植
目前，严重β-球蛋白生成（地中海贫血）的唯一治疗方法是骨髓移植、外周血干细胞移植、脐带血移植和人类白细胞抗原(HLA)相容的供体，具体取决于干细胞的来源。患者应先治疗，对于无HLA合规细胞供体的重度患者，可选择无关的造血干细胞移植。移植结果取决于年龄、身体状况、治疗方案、供体来源、HLA相容性程度、并发症等等..绑定。
2、脾切除术
（1）脾切除指征
出现以下情况时，可进行脾切除。脾大6厘米以上，并有疼痛症状、压迫、破裂等伴随症状。脾功能亢进，出现反复感染或出血。每年输血量超过～ml/kg红细胞者，且经去铁治疗但铁负荷仍增加。5岁以上。因为5岁前儿童免疫功能尚未发育完善，术后经常并发严重感染。
（2）注意事项
术前2周完成肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌等疫苗接种。术后注意预防血栓形成和感染，处于高凝状态或血小板明显增高时可给予抗凝治疗，每年接种流感病毒疫苗。
（四）中医治疗
应经专业中医师辨证施治，可在专业医生指导下用有补肾生血功效的中医药治疗。
1、治疗新进展
（1）基因层面的治疗
利用基因编辑技术CRISPR-Cas9技术，纠正β珠蛋白基因。但目前为临床研究阶段，不能完全确定疗效。通过诱导γ珠蛋白基因的表达，缓解贫血症状。
（2）药物治疗
JAK激酶抑制剂：如芦可替尼，可减少无效红细胞生成，缓解脾大。Luspatercept（ACE-）和Sotatercept：改善红细胞的成熟和产生；ACE-用于治疗需要定期输注红细胞的患有β珠蛋白生成障碍性贫血的成人。
结语：开展人群普查和遗传咨询、做好婚前指导，对预防本病有重要意义，在我国珠蛋白生成障碍性贫血高发地区推广专项婚前检查，如夫妇双方均为β珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者，或有家族史，或母亲有死胎史或发生过水肿婴儿史者，再次怀孕后应做产前检查进行基因诊断，有问题者及时终止妊娠，严格遵医嘱用药，不随意滥用药物。
